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糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，严重危害人类健康[1]。 降糖化学药物能有效控制高血糖，但不良反应严重。 如糖尿病治疗一线药物磺脲类、双胍类毒副反应大，给药时间长易引起低血糖、乳酸酸中毒、腹胀、腹泻等不良反应[2]。 天然药物因其不良反应小而受到人们的欢迎，糖尿病及其防治和并发症的研究在医药界受到欢迎的Dendrobium Sw .属兰科，该属多种属中药石斛的基原植物，石斛最早载于《神农本草经》，上品素有“九大仙草”美称，具有益胃生津、滋阴清热之功效[6]，在历代本草中用于“消渴症”的记载较多的目前，已有许多学者研究表明石斛属植物主要为生物碱、多糖、苯甲醇、石斛属植物虽然具有抗糖尿病等多种生物活性[7-9]，但对该属植物抗糖尿病的物质基础和作用机制还缺乏对单一物种或某些化合物的认识，缺乏系统的整理和分析，限制了石斛属植物资源在抗糖尿病药物的开发和抗糖尿病药物的作用机制本文根据古代本草和现代研究资料，从石斛属植物抗糖尿病的本草考证、物质基础和作用机制等方面进行系统整理，分析存在的问题，以期为该属植物资源的深入研究和开发利用提供科学参考。
1石斛属植物治疗糖尿病的本草学研究1.1历代本草石斛治疗糖尿病的论述糖尿病中医又称消渴病，治疗常为“三消”施治，即解渴； 胃火旺，以消谷解饿为中消； 肾积水，小便频数不详。 历代本草中，东汉《神农本草经》 [5]记载：“石斛，……，除痹补五脏，虚劳胜瘦”。 据魏晋《名医别录》 [10]记载，“益精补内绝不足，平胃气，禁生一名，杜兰一名，石蓥一名”，据赵菊润等[11]记载，上述“禁生、杜兰、石蓥”均为石斛宋《鸡峰普济方》 [12]载：《大石杯丸补肝益精髓》清昂《本草备要》 [13]载《石斛养胃圣药，鲜性更凉，润燥生津》。 由此可见，上述本草虽未明确记载消渴病中石斛属植物，但有“补五脏，虚劳罴瘦”的记载。 恰恰与消渴病的根本[14]相反，“益精补内绝对不足”、“益精髓”、“润燥生津”，石斛既有滋补阴液不足，又有滋阴润燥清热之分，可谓标本兼得。 后来，明张介宾《景岳全书》 [15]中记载：“石斛，此药有两种，……，钏株形者，有苦味……，其性轻清平和，有可温和分解之妙，故阿尼清《本草纲目拾遗》 [16]载：《霍石斛，彼土人代茶茗，云极解暑醒脾清，止渴利水，益人气劲》《得配本草》 [17]中记载：“石斛，入足太阴，少阴…… 通腑之火摄元气，清胃虚热止烦闷”； 《本草再新》 [18]《石斛，理胃气，清胃火，解心解渴，治经肾虚热》《中药大辞典》 [19]记载：“石斛，生津益胃，清热养阴。 热病伤津，口干口渴，病后虚热，阴伤目黑”； 历版中国药典中有石斛记载“益胃生津，滋阴清热，用于热病津伤，口干口渴，胃阴不足，饮食少呕，病后虚热不退，阴虚火旺，骨蒸发热，眼热因此，根据历代本草的记载，石斛属植物治疗糖尿病具有实践依据。
1.2石斛治疗糖尿病的应用考证历代本草著作均有石斛用于消渴证的记载。 如《证治准绳杂病》用石斛配伍麦冬、生地黄、黄芪等治疗虚热烦闷、泄精等消症[20]“消渴饮”用石斛配伍白术、茵陈、桂枝等治疗阴虚湿热型消渴[20] “茯苓神煮散”以石斛为八两，治虚热，四肢无力、口渴难耐[22]； 历版《中国药典》记载的“石斛夜光丸”用于糖尿病视网膜病变及糖尿病性白内障； 《新药转正标准》以石斛为主方的天芪降糖胶囊具有益气养阴、清热生津功效，用于2型糖尿病气阴两虚证[23]。 近代著名中医也常用石斛治疗消渴、虚劳、病后虚热等症。 如首都四大名医施今墨老先生创立阴生津法，配以鲜石斛、生地黄等治疗上焦型糖尿病[24]王升贵[25]发现霍山石斛口服液用于治疗糖尿病，降糖效果显著。 此外，还含有石斛，且临床常用方有多种，如石斛清胃方用于胃热津伤、脾气虚弱、不想饮食、口渴等症； 滋阴生津方联合消渴丸可有效缓解2型糖尿病患者临床症状，改善血糖水平[26]复方石斛消渴饮降血糖和调脂作用明显，可有效缓解糖尿病肾损伤[27-28]。 根据上述记载，石斛属植物广泛应用于糖尿病的治疗。
1.3石斛治疗糖尿病石斛属植物资源石斛属多种植物在民间及诸多文献中均有记载，见表1。 诺维尔克里夫D. nobile Lindl .马布里克里夫D. officinale Kimura et Migo， 细茎克里夫d.moniliforme(L.) Sw .等12种克里夫属植物在西藏、泰国等民族均有用于治疗糖尿病的记载。6528-30铁皮石斛在拉祜族中名为“黑节草”，其全草用于热病细茎石斛在傈僳族药中名为“四补塞”，其茎用于治疗热病伤津、口渴、病后虚热、阴伤目黑等； 此外，现代药理学研究也证实诺韦石斛、铁皮石斛、细茎石斛等具有抗糖尿病作用[31]。
2石斛属植物的抗糖尿病物质基础2.1多糖成分多糖是石斛属植物的重要化学成分。 目前石斛属植物多糖抗糖尿病活性成分的研究主要集中在总多糖上，许多学者对石斛属植物总多糖的抗糖尿病活性进行了研究[44-46]，但均匀成分多糖的研究报道较少，铁皮石斛和诺瓦克样多糖的结构、抗糖尿病及其并发症见表2。
2.2生物碱类成分生物碱类成分广泛存在于石斛属植物中，是该属植物的重要生理活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、降血糖、调脂等生物活性。 目前已从野石斛、花束石斛D. chrysanthum Wall. ex Lindl .和迷迭香D. crepidatum Lindl. ex Paxt .等19种石斛属植物中提取出52个生物碱类成分[ 但目前石斛属植物生物碱抗糖尿病活性成分的研究主要集中在总生物碱上，单体生物碱的研究报道较少，只有分离得到的石斛碱dendrobine(1)的报道[51]
2.3酚类成分酚类成分包括菲及其衍生物、苄基及其衍生物、芴酮等，是石斛属植物的特征成分[52]。 近年来发现酚类化合物具有抗氧化、抗癌、抗糖尿病等多种药理活性[ 7，53 ]。 据报道，从铁皮石斛、诺韦石斛、美花石斛D. loddigesii等中分离到17个具有抗糖尿病药效活性的酚类单体化合物(2~18 )，详细信息见表3和图1。
2.4其他石斛属植物中还报道含有萜类、氨基酸、香豆素、单宁、甾醇、微量元素等多种成分[9]，但未见有关上述成分抗糖尿病活性的研究。
3抗糖尿病及其并发症的药效及作用机制3.1高血糖是糖尿病及并发症患者最主要的临床表现[49]。 近年来许多学者研究证实，诺韦石斛、鼓槌石斛、金缕梅石斛等植物能有效降低糖尿病小鼠模型血糖，可能的机制包括促进糖原合成，抑制糖原分解； 抑制糖异生，促进糖酵解，加速糖的氧化利用； 以及抑制-葡萄糖苷酶，减少糖的吸收等。 如李菲等[58]、吴昊姝等[59]的研究表明，诺韦石斛和铁皮石斛抑制糖原分解，促进糖原合成，提高外周组织葡萄糖的摄取和利用，对维持机体血糖稳定有重要作用铁皮石斛、霍桑石斛和石斛合剂通过抑制糖异构化途径中关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶( PEPCK )、葡萄糖-6-磷酸酶( G-6-pase )等的表达此外，我们还发现，甜瓜籽仁、细茎石斛、华石斛和高山石斛中含有的酚类化合物具有抑制-葡萄糖苷酶、-淀粉酶、蛋白质酪氨酸磷酸酯酶的活性，能够水解小肠内多糖，减缓糖尿病的发展速度详情请参照表4。
3.2胰岛素能改善胰岛细胞功能，是目前动物体内唯一降血糖的激素[61]，它能通过促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原分解，平衡糖脂代谢[49]。 胰岛细胞功能受损会导致胰岛素分泌不足导致糖尿病[62]。 目前认为，抑制细胞损伤和凋亡、促进胰岛素分泌仍是改善机体血糖控制的关键。 研究表明，诺维菌素总生物碱可以保护胰岛细胞的形态和功能[63-64]，降低血清甘油三酯( TG )、胆固醇( CHOL )、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C )水平，促进脂质代谢同时延缓db/db小鼠胰腺组织端粒长度缩短，表达端粒酶、端粒酶逆转录酶、端粒酶RNA基因( TERC ) mRNA、端粒保护蛋白1 )1(POT1)、端粒结合因子2 ) 石斛合剂还通过调控胰岛素受体( InsR )，进而影响其下游因子胰岛素受体底物1/2 ) IRS1/2 )和磷脂酰肌醇3-激酶)等信号因子，进而影响胰岛素详情请参照表4。
3.3抗氧化应激的增强与糖尿病及其并发症的发生和发展密切相关[67]，胰岛细胞表达抗氧化酶水平相对较低，易受活性氧和活性氮的攻击和损伤[68]。 许多学者研究表明，石斛中酚类和多糖化合物可提高机体超氧化物歧化酶( SOD )、过氧化氢酶( CAT )、谷胱甘肽( GSH )含量，降低丙二醛) MDA含量，降低细胞此外，研究还表明，绞股蓝提取物能抑制多元醇途径中主要限速酶醛糖还原酶( AR )的表达，破坏多元醇途径，改善细胞缺氧损伤所致的糖尿病性白内障[72]。 有研究者[ 31，73-75 ]研究表明，铁皮石斛、诺韦石斛和霍桑石斛下调诱导型一氧化氮合酶( iNOS )基因表达，显著抑制一氧化氮合酶( NOS )活性，一氧化氮) NOS 张梅等[76]的研究还表明，诺瓦克样化合物可以抑制人视网膜微血管内皮细胞的氧化应激，减少新生血管的生成； 其多糖可上调NADPH醌氧化还原酶1(NQO1) mRNA基因表达，抵抗高糖诱导的氧化应激损伤[77]。 详情请参照表4。
3.4炎症反应抑制型糖尿病及其并发症的发生发展常伴炎症因子水平显著升高[78]。 许多研究证实，2型糖尿病是一种炎症性疾病，炎症因子通过多种途径影响机体葡萄糖转运和胰岛素分泌[79-80]，抗炎治疗可改善糖尿病患者的异常糖代谢[81]。 近年来余增洋等[82]、税维智等[83]研究表明，铁皮石斛和鼓槌石斛提取物、石斛合剂由白细胞介素-1(il-1 )、白细胞介素-6(il-6 )、核因子-b 从诺韦石斛中分离的石斛原上调PI3K/蛋白激酶b(pkb ) /哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR )通路，调控氧化应激、炎性反应、凋亡等生理病理过程，刺激糖尿病肾病大鼠的详情请参照表4。
4结语与展望糖尿病是人类三大致死疾病之一，其治疗仍是世界性难题，患者需要注射外源性胰岛素或口服降糖药，长期使用会对机体造成较大伤害[99]。 从历代本草、民间经验、临床应用和药用记载来看，石斛属植物多为“药食同源”，来源天然，不良反应小[100]，该属多种中药和民族药用于治疗糖尿病(消渴病)。 已有研究表明，石斛属植物抗糖尿病药效活性较好，其物质基础主要是多糖、生物碱和酚类成分，但目前相关研究主要集中在总多糖、总生物碱等成分上，石斛属植物中单体化合物的研究还比较薄弱从抗糖尿病作用机制来看，呈现多途径、多途径的特点，主要通过调节糖代谢、改善胰岛细胞功能、增强抗氧化应激和抑制炎症反应等多种途径，同时通过GLP-1/GLP-1R、PI3K/Akt/mTOR 结合GSK3化合物和药效机制，推测石斛属植物中生物碱、多糖和酚类化合物的抗糖尿病作用机制是交叉的，且存在差异，这三种成分产生协同作用。 综上所述，石斛属植物具有良好的降血糖活性，在糖尿病特别是2型糖尿病的治疗中应用潜力巨大，在抗糖尿病药物的开发方面具有先天优势，但目前关注的物种比较分散，且缺乏临床证据支撑，今后古本选择抗糖尿病药效显著的物种，多角度、多层次研究其物质基础和作用机制，特别是新作用靶点、新作用利益冲突所有作者声明不存在利益冲突参考文献(略) :来源于周忠瑜、蒲婷、张蕾、王婧、徐志超、刘颖琳、段宝琳
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